在科学探索的旅程中，最激动人心的时刻，也许不是抵达终点的瞬间，而是在未知迷雾中坚定前行的过程。新药研发，正是这样一场充满不确定性的探索。当一个前所未见的分子结构出现时，它带来的既是突破的希望，也是重重难关。而将希望转化为现实的，从来不只是灵光一现的发现，更是漫长跋涉中一次次跨越障碍的坚持与智慧。
多年前，一位客户带着一款“特别的”苗头活性分子，与药明康德研发化学服务部（Research Chemistry Services，RCS）建立合作。这个分子量很大、结构奇特的研究项目，正是后来发展为行业热门研发方向的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）类型。不同于传统小分子抑制剂，这类分子不直接抑制蛋白活性，而是借助细胞内的泛素-蛋白酶体系统，将致病蛋白精准标记并清除。这种独特的作用机制，使其有望攻克传统意义上“不可成药”的靶点；但与此同时，其高分子量、复杂化学结构以及特殊的理化性质，也为合成与开发带来了前所未有的挑战。
彼时，整个靶向蛋白降解（TPD）领域都尚处发展早期，尤其从事于PROTAC领域探索的企业和机构为数不多，行业既缺少成熟的技术先例，也还没有产品真正打通从研发到商业化生产的完整路径。这显然是一条布满风险与未知的道路。项目启动之初，客户坦诚地说：“这个项目不好做。”
一场攻坚：13个月，560个分子
面对诸多难以提前预知的各类挑战，药明康德RCS团队没有退缩，而是选择迎难而上。
经过系统评估，团队很快锁定这款分子的两大核心挑战——分子合成与分离纯化，并开始探索解决方案。
在分子合成方面，客户最初提供的合成路线收率不高、步骤繁琐，且无法支撑后续放大生产。而针对这类全新分子类型，可借鉴的常规反应非常有限，团队几乎需要从“零”开始探索。RCS团队反复实验、持续尝试，并引入电化学、光化学、流动化学等多个化学技术平台，最终开发出一条更简洁高效的工艺路线，显著提升了收率。这条路线也成功用于后续放大生产，为项目的高效推进奠定了坚实基础。
在分离纯化方面，该分子溶解性极差，且对碱不稳定，导致传统分离条件下的回收率极低。团队通过自主摸索，创新性地采用“边分离边用酸快速中和”的策略，及时稳定目标分子。这一方法学上的调整看似微小，却极大助力实现了高纯度分离与理想回收率的双重提升。
凭借合成与纯化两端的突破，团队交出了一份超出客户预期的答卷：在短短13个月内，高效完成了560个复杂TPD化合物的合成与交付，成功助力客户快速锁定临床前候选化合物（PCC）。据内部统计，这一速度在当时显著快于行业平均水平。随后三个月内，团队又彻底打通了该PCC的不对称合成路线，并成功交付了约250克的多批次PCC化合物用于药效研究。
此后，该项目无缝对接至药明康德原料药研发及生产服务团队，全面进入Non-GMP与GMP级别的生产阶段。
在整个项目推进过程中，即便未知挑战接踵而至，团队始终与客户保持紧密沟通，并以高效执行力回应每一次需求。“几乎所有客户的问题，RCS团队都能在24小时内给出回复，并提供可执行的解决方案。”RCS该项目负责人在采访中回忆道。他们并非被动完成任务，而是基于对客户目标的深刻理解，主动优化策略，常常按时甚至提前交付。
这份精益求精的专业态度，以及“客户第一”的服务信念，给客户留下了深刻印象。客户随后主动与药明康德就更多项目展开深度合作。在共同探索、试错与突破的过程中，双方逐渐形成了共同成长、发展的长期合作伙伴关系。
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从个案到能力：为复杂新型分子铺就通路
这个案例，是药明康德多年来陪伴客户成长、与客户共同前行的又一缩影。在陪伴众多客户成长发展的过程中，药明康德也深度参与了包括PROTACs在内的TPD疗法从概念到产业转化的全过程，并凭借一体化、端到端的CRDMO平台，持续助力全球合作伙伴的这类药物分子完成从发现、开发到生产交付的全周期旅程。
如今，在TPD领域，药明康德RCS团队依托成熟的发现化学平台，已构建起覆盖早期研究支持、毫克级到百克级快速合成与路线优化的综合能力体系。围绕双功能性靶向蛋白降解分子、分子胶等多类降解剂，RCS团队拥有超过1100名化学家，具备连接子、E3泛素连接酶配体以及靶蛋白配体的丰富合成与优化经验，已累计合成超过20万个相关化合物，为复杂分子的快速迭代提供了坚实的化合物库基础；同时，团队建立了丰富的配体与前体库存，可显著提升早期探索的效率与成功率。
针对TPD分子的分离纯化挑战，药明康德组建专门团队深耕此领域，十余年间累计完成超过20万个相关分子的分离工作，建立了完善的分离体系和多样化的方法储备。结合高效的分析纯化体系，包括200余种制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）与超临界流体色谱（SFC）方法，以及质谱驱动的三元复合物确认与蛋白组学分析能力，RCS能够支持从化学可行性验证到功能机制研究的关键环节。此外，通过与DMPK及体内外评估能力的协同整合，团队可针对降解剂分子量大、溶解度与稳定性挑战等特性，提供定制化解决方案，帮助客户加速将创新降解策略转化为可推进的候选药物。
这个案例，也正是药明康德践行“跟随科学、跟随客户、跟随分子”理念的生动注脚。不仅是TPD领域，在更广泛的新型疗法持续涌现的新分子浪潮中，药明康德始终与科学同行、与客户并肩，持续夯实平台能力和规模，更好地赋能全球合作伙伴，让创新疗法更快走向病患。如需了解药明康德研发化学服务或业务咨询，请点击文末“阅读原文”